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编辑:华体汇官网有限公司时间:2022-07-30 11:21点击量:119

  毕业于复旦大学本科和硕士均,康奈尔大学博士毕业于,学院达纳-法伯癌症研究所博士后时期工作于哈佛医,机制以及它在癌症中扮演的角色自2011年起一直在铁死亡的,亡作为癌症治疗的靶点以及为何可以将铁死。

  年来近,症学界的极大兴趣铁死亡引起了癌,独特的细胞死亡方式部分是因为它是一种,亡等其他形式的受调控细胞死亡方式在机制和形态特征上不同于细胞凋,的癌症治疗潜力因此具有巨大。

  综述中在这篇,的诱导以及抵抗机制的认知作者总结了目前对铁死亡,和肿瘤免疫中的作用和机制剖析了铁死亡在肿瘤抑制,面的弱点进行了概念化总结对癌细胞在铁死亡诱导方,亡的癌症治疗策略并探讨了靶向铁死。

  n于2012年创造的术语铁死亡是一个由Dixo,种铁依赖性的用以描述一,化引发的受调控细胞死亡方式通过细胞膜上过载的脂质过氧。征和机制上在形态特,s) 等其他受调控的细胞死亡方式它都不同于凋亡(apoptosi;如例,态方面在形,如染色质的凝聚以及凋亡小体的形成)铁死亡并没有典型的细胞凋亡特征(例,缩、嵴减少的特征却表现出线粒体皱。

  是铁死亡发生的一个主要特征脂质过氧化物的致死量积累,和铁死亡防御系统之间的拮抗作用其中涉及到了细胞内铁死亡的执行;的防御系统能提供的的抗氧化能力上限时当铁死亡的促进因素显著地超越了铁死亡,生(图1a)铁死亡就会发。

  执行蛋白(例如caspase介导的细胞凋亡这样的机制特征明显的不同于其他由细胞死亡,死(necrosis)MLKL介导的程序性坏,roptosis))为中心的程序性细胞死亡方式gasdermin D介导的细胞焦亡 (py。后最,特的氧化磷脂(PL)谱铁死亡的细胞呈现出了独,其他程序性死亡方式的细胞这种特点并不同于经历了。特的细胞死亡机制铁死亡作为一种独,界的极大兴趣引起了癌症学,难以治愈的癌症类型提供新的治疗机会因为靶向铁死亡可能为治疗传统疗法。

  年来近,及癌症治疗中的作用这一方面在探究铁死亡在肿瘤生物学以,得了较大的进展研究人员已经取。方面一,证明可以调控癌细胞的铁死亡多种癌症相关的信号通路已被。因子(例如p53和BAP1)的调控已经发现铁死亡参与了几种肿瘤抑制,癌症发展的天然屏障这证实铁死亡是阻止。避对肿瘤的发生、进展、转移、抵抗是有利的而致癌基因以及致癌信号所介导的铁死亡逃。方面另一,负荷的活性氧 (ROS) 特性由于癌细胞独特的新陈代谢以及高,的特定突变以及其本身,胞更容易发生铁死亡使一些类型的癌细,以作为具有靶向治疗潜力的弱点从而使铁死亡在这些类型中可。

  外此,依赖铁死亡的防御系统一些癌细胞似乎特别,氧化应激的条件下生存以在高代谢水平以及。的数据表明这些最新,情况下在某些,以被靶向的癌症弱点铁死亡代表着一种可。多种主流癌症疗法铁死亡还被认为是,向治疗所引发的关键细胞死亡反应包括放疗、免疫治疗、化疗以及靶。此由,在癌症的治疗中具有巨大的潜力铁死亡诱导剂 (FIN) 。

  研究数量的指数级增长随着过去4年中铁死亡,中的铁死亡进行迭代性研究迫切需要对如何针对癌症。综述中在这篇,死亡调控网络的认知我们总结了目前对铁,条件以及铁死亡的防御系统包括了铁死亡发生的先决,学中铁死亡的机制基础深入分析了肿瘤生物,亡作为癌症治疗中的一个可以靶向的弱点并综合出一个概念框架阐明如何将铁死。最后在,的一些关键问题和挑战作者强调了未来研究中。

  PUFAs) 的磷脂 (PUFA-PLs) ——的过氧化铁死亡执行的关键是铁催化的底物——包括多不饱和脂肪酸 (,统所能提供的缓冲能力时(见下一节)当这种过氧化超过了铁死亡的防御系,命积累以及随之而来的细胞膜崩坏破裂可能导致脂质过氧化物在细胞膜上的致,胞的铁死亡从而导致细。节所述如本,代谢构成了驱动铁死亡的主要先决条件(图 1a)PUFA-PL 合成和过氧化、铁代谢和线粒体。

  酶3 (LPCAT3) 是PUFA-PL合成的两个关键调控因子(图1b)Acyl-CoA合成酶长链家族成员4 (ACSL4) 和卵磷脂酰基转移。化游离PUFAACSL4 催,腺酸与 CoA 连接例如花生四烯酸和肾上,烯酸-CoA 或肾上腺酸-CoA)生成 PUFA-CoA(例如花生四,PL(如花生四烯酸-磷脂酰乙醇胺或肾上腺酸-磷脂酰乙醇胺)随后再通过 LPCAT3酯化并掺入PL 形成 PUFA-。乙酰辅酶 A 羧化生成丙二酰辅酶 A乙酰辅酶A 羧化酶 (ACC) 催化,必需的(可能在延伸步骤中)这是合成一些 PUFA 所,死亡所必需的因而也是铁。ACC 的失活可以阻断或减弱铁死亡因此ACSL4、LPCAT3 或 。

  的是有趣,-PL 合成时发生铁死亡的机制仍不清楚尽管在没有 ACSL4 介导 PUFA,情况下在某些,乎与 ACSL4 无关p53 介导的铁死亡似。结果还表明最近的研究,化的额外底物作为脂质过氧,PL (PUFA-ePL)有利于铁死亡的发生在过氧化物酶体中合成的含 PUFA 的醚 。

  中存在双烯丙基部分由于 PUFA ,特别容易发生过氧化反应因此PUFA-PL 。氧化主要由非酶自氧化催化PUFA-PLs 的过,Fenton reaction) 驱动该自氧化由以铁为催化剂的芬顿反应 (。脂氧合酶 (ALOX) 介导的酶促反应也可促进这种脂质过氧化细胞色素 P450 氧化还原酶 (POR) 介导或花生四烯酸。

  乎是通过 H2O2 的产生间接产生的尽管 POR 促进脂质过氧化的能力似,究中(包括在谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4并且 ALOXs 在铁死亡中的作用在一些研;通过敲除ALOX15 挽救的实验)被质疑铁死亡防御系统的一部分)缺失的小鼠表型中。 (MUFA)单不饱和脂肪酸,和棕榈油酸例如油酸,部分而不易被过氧化由于缺乏双烯丙基。脂肪酸相比与多不饱和,的磷脂中置换多不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸通过从细胞膜,氧化和铁死亡来抑制脂质过。PL合成的酶失活若参与MUFA-,1 (SCD1) 和 ACSL3例如硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 ,对铁死亡敏感将使癌细胞。

  反应以直接过氧化 PUFA-PLs铁不仅通过启动非酶促的Fenton,和 POR) 的必需辅助因子来控制铁死亡而且还参与脂质过氧化的酶(如 ALOX 。维持不稳定铁池 (labile iron pool细胞通常通过协调调节铁的摄取、利用、储存和输出来,的相对稳定LIP) 。衡可以促进或抑制铁死亡这些铁代谢过程的调节失,铁池的水平是增加还是减少这分别取决于细胞内不稳定。

  如例,铁的形式储存在铁蛋白中细胞内的铁主要以结合,rritinophagy而铁蛋白的自噬降解(fe,的铁释放到不稳定的铁池中铁自噬)将储存在铁蛋白中;此因,导的铁自噬会缩小不稳定铁池的水平并抑制铁死亡阻断核受体共激活因子 4 (NCOA4) 介。反相,进铁死亡(尽管 GOT1的抑制究竟如何促进铁蛋白吞噬介导的游离铁释放仍有待进一步研究)通过抑制胞质谷氨酸草酰乙酸转氨酶 1 (GOT1) 来增强铁自噬会扩大不稳定铁池并促。

  死亡方面具有重要作用(图 1b)线粒体中的几个代谢过程在触发铁。先首,氧化的产生和铁死亡的发生至关重要线粒体 ROS 的产生对于脂质过。OS 的主要来源线粒体是细胞内R,III 的电子泄漏会产生超氧化物其中电子传递链复合物 I 和 ,酶将其转化为 H2O2然后通过超氧化物歧化。后然, 反应与游离铁反应生成羟基自由基H2O2 可以通过 Fenton,A-PL 过氧化从而驱动 PUF。

  外此,对 ATP 的产生至关重要线粒体中的电子传递和质子泵,进了铁死亡同时也促。而言具体,耗尽的条件下在 ATP ,PK) 磷酸化并灭活 ACCAMP 活化蛋白激酶 (AM,PL 合成并阻断铁死亡从而抑制 PUFA-;反相,(即 ATP充足)在能量充足的情况下,能被有效激活AMPK 不,C 被激活而 AC,-PL 合成和铁死亡从而促进 PUFA。后最,途径中的作用也有助于铁死亡线粒体在细胞代谢中生物合成。

  体中为其提供能量的各种回补反应(例如谷氨酰胺分解)铁死亡的发生需要三羧酸 (TCA) 循环和在线粒,/或 PUFA-PL 的产生来驱动铁死亡这些反应可能通过促进 ROS、ATP 和。此因,S 产生多方面驱动线粒体脂质过氧化线粒体在生物能量、生物合成和 RO,致铁死亡从而导。

  脂质过氧化物的细胞抗氧化系统铁死亡防御机制涉及直接中和。铁死亡研究中最令人兴奋和快速发展的领域之一铁死亡防御机制的研究一直是过去 2 年中。所述如下,胞定位的铁死亡防御系统至少有四种具有独特亚细。

  X蛋白家族的一员GPX4 是GP,转化为PL-醇的 GPX 成员是唯一能够将 PL-氢过氧化物。制会诱导不受限制的脂质过氧化GPX4 的基因敲除或药物抑,环境下诱导铁死亡并在体外和体内。亚细胞定位的亚型组成GPX4 由三种不同,质型、线即细胞溶。点的相同 GPX4 基因编码这些亚型由具有不同转录起始位,端添加线粒体或核定位序列导致在GPX4 蛋白的N。

  以来一直,X4 在防御铁死亡中起作用人们认为只有细胞溶质型GP,发育所必需的因为它是胚胎,或核型则不是而线粒体型。显著抑制小鼠胚胎成纤维细胞中GPX4缺失诱导的细胞死亡因为只有细胞溶质型GPX4 (而不是线)的重新表达能够。而然,研究表明最近的,位的铁死亡发生方面尤为重要(见下文)细胞溶质型和线 在防止不同亚细胞定。亡中的潜在作用仍有待研究而核型GPX4在调节铁死。

   (GSH) 是一种含有硫醇的三肽GPX4的辅酶——还原型谷胱甘肽,半胱氨酸三种前体合成由甘氨酸、谷氨酸和,其合成的限速前体其中半胱氨酸是。em xc-) 介导的胱氨酸(一种氧化的二聚体形式的半胱氨酸)入胞大多数癌细胞获得半胱氨酸的方式主要是通过 xc-系统 (Syst,氨酸还原为半胱氨酸然后在胞质中将胱。 11(SLC7A11溶质载体家族 7 成员;xc- 中的转运蛋白亚基也称为 xCT)是系统。LC7A11 介导的胱氨酸转运能够在许多类型的癌症细胞中诱导铁死亡用胱氨酸缺乏培养基或通过Erastin或者其他FIN 药理阻断S。构成了防御铁死亡的主要细胞系统(图 1b)SLC7A11-GSH-GPX4轴被认为。而然,4 失活后在 GPX,对铁死亡有抵抗力仍有一些癌细胞,的铁死亡防御机制这表明存在其它。

  是唯一的铁死亡防御系统虽然最初GPX4被认为,打破了这一认知但最近的研究,白 1(FSP1发现铁死亡抑制蛋;于GPX4的方式来抵抗铁死亡也称为 AIFM2)通过独立。(以及其他亚细胞区室)FSP1 定位于质膜,发挥抗铁死亡作用是必要且充分的而质膜定位似乎对于 FSP1 。H 依赖性氧化还原酶发挥作用FSP1 作为 NAD(P),)还原为泛醇 (CoQH2)(图 1b)能够将泛醌(也称为辅酶 Q 或 CoQ。的线粒体电子传递功能外CoQH2除了众所周知,由基抑制脂质过氧化和铁死亡还可以通过捕获脂质过氧自。此因,为捕获自由基的抗氧化剂有人提出 FSP1作,其有效的抗铁死亡活性通过产生非线 池发挥。注意的是但应该,要在线粒体中合成尽管辅酶 Q 主,粒体膜中检测到但它却已在非线,质膜包括。非线粒型CoQ的来源仍有待确定因此FSP1 用于抵抗铁死亡的。

   (DHODH) 介导的线粒体局部防御系统最近的一项研究揭示了一种由二氢乳清酸脱氢酶,而发生在线粒体的脂质过氧化该系统可以中和因线 的缺失。种参与嘧啶合成的酶DHODH 是一,还原为 CoQH2(图 1b)可将线粒体内膜中的 CoQ 。 急剧失活时当 GPX4,上调DHODH细胞通过显著,2 生成效率增强导致 CoQH,防止线粒体触发的铁死亡从而中和脂质过氧化并。此因,的线粒体脂质过氧化作用并强烈诱导铁死亡线 和 DHODH 的失活会引发足量。

  的是重要,相互补偿共同抑制线粒体脂质过氧化虽然线 和 DHODH 可以通过,FSP1 并不能做到这一点但细胞溶质 GPX4 和 。面上看从表,不位于线粒体中这是因为它们,体内膜中的脂质过氧化物因此不能解毒积累在线粒。铁死亡防御中的重要性这说明了区域分工在。

  究可以提出一个模型通过最近的这些研,可以分为两个主要部分铁死亡防御系统在其中, CoQH2 系统GPX4 系统和,型的和线粒体型(即细胞溶质型和线 系统每个部分进一步通过定位细分为非线粒体,DH属于CoQH2系统)非线和线粒体定位的DHO。中有这种分型铁死亡防御,质过氧化物(见线粒体代谢小节)可能是为了减轻线粒体中产生的脂,以及线粒体之外的细胞器的抗氧化防御系统进入线粒体)以及应对线粒体的双膜结构特性(这会阻止定位于细胞质。在铁死亡调节中的区域化模型需要进一步的研究来证实这种,相互矛盾的数据相协调并与以前研究中的一些。如例,发现定位于线粒体的膜间隙细胞溶质型GPX4 还被。其在抑制线粒体内脂质过氧化的潜在作用线粒体中丰富的细胞溶质型GPX4 及,来研究阐明仍有待未。

  QH2的线粒体酶在铁死亡调节中的潜在作用而另一个悬而未决的问题涉及到其他产生Co,合物 I 和 II尤其是电子传递链复。而然,H的抑制不同与 DHOD, 似乎不会影响 GPX4失活诱导的铁死亡通过药物抑制电子传递复合物 I 或 II,酸饥饿诱导的铁死亡的抵抗其失活甚至促进了对胱氨。想象可以,抗铁死亡功能(通过产生线)假设复合物 I 或 II有,通过产生 ROS 或 ATP它也可能会被其促铁死亡功能(;谢小节)抵消参见线粒体代。素蛋白脱氢酶)在铁死亡调节中的潜在作用有待进一步研究位于线粒体中的其他 CoQH2 产生酶(如电子转移黄。

  GCH1) 是铁死亡的另一个关键调节因子最近研究确定的GTP 环水解酶 1 (。香族氨基酸羟化酶和其他酶的辅酶四氢生物蝶呤 (BH4) 是芳,生物合成途径中的限速反应GCH1 介导 BH4 。脂质过氧自由基的抗氧化剂BH4是另一种能够捕获,似乎与其辅酶功能无关其抑制铁死亡的功能。提出有人,过产生 BH4捕获自由基GCH1 作为抗氧化剂通,尾巴的 PL(大多数 PUFA-PL 倾向于表现出不对称结构并通过 GCH1 介导的 CoQH2 和含有两个 PUFA ,一个 PUFA 尾在 sn-2 位有,) 的产生来抑制铁死亡(图 1b)在 sn-1 位有一个饱和脂肪酸尾。作用的亚细胞定位仍然有待定义而GCH1-BH4系统所发挥。

  的证据表明越来越多,键的肿瘤抑制机制铁死亡是一种关。路被证明可以促进或抑制铁死亡已有几种肿瘤抑制和致癌信号通。瘤发展和转移:限制 PUFA-PL 的合成和过氧化同时肿瘤已经进化出至少三种机制来逃避铁死亡并促进肿,铁的可用性限制游离,氧化防御系统上调细胞抗。

  平的下调与铁死亡逃避和肿瘤生长增强有关癌细胞中过氧化的 PUFA-PL 水。A2β) 是 iPLA2 家族的成员钙非依赖性磷脂酶 A2β (iPL,类癌症中过度表达在一些类型的人。解过氧化的PL 促进癌细胞逃避铁死亡最近研究表明 iPLA2β 通过水,调使癌细胞对铁死亡敏感而 iPLA2β的下,种移植肿瘤的生长并进一步损害异。项研究表明最近的另一,细胞癌 (RCC) 中经常性的上调脂肪因子chemerin的表达在肾,Ls 的水平和促进铁死亡逃避来维持异种移植RCC的生长并且chemerin可能通过下调过氧化的PUFA-P。

  通过调节脂肪酸代谢来逃避铁死亡最新的研究结果也强调了肿瘤可以,于癌症的转移这个过程有利。行全身转移之前在通过血液进,巴系统进行区域转移黑色素瘤通常通过淋。于癌细胞的铁死亡逃避已经证实淋巴环境有助,(一种 MUFA)和谷胱甘肽部分是因为淋巴液中富含油酸,铁水平低并且游离;护黑色素瘤细胞免于铁死亡(如上所述油酸以 ACSL3 依赖性方式保,过从 PL 中置换 PUFA 来抑制铁死亡)ACSL3 介导的 MUFA-PL 合成通。的是重要,有助于它们随后在血液转移期间存活淋巴环境赋予癌细胞的铁死亡抗性。样同,血症的情况下在高胆固醇,出优异的转移能力癌细胞在体内表现,MUFA 的积累增加铁死亡抗性这可能是由于这些细胞中脂滴和 。

  稳态的重要辅助因子作为氧化还原和铁,通过减小不稳定铁池使癌细胞逃避铁死亡铁硫簇(ISC)及其相关的调节途径。胱氨酸中收集硫参与ISC生物合成半胱氨酸脱硫酶NFS1通过从半。在肺癌中过度表达NFS1被发现,瘤生长所必需的并且是体内肺肿,铁水平并保护癌细胞免受铁死亡这可能是因为它能够限制游离。参与 ISC 组装的蛋白质Frataxin是另一种,类型中被上调在不同的癌症,细胞对铁死亡的抵抗并被证明可以促进癌,移植肿瘤的生长从而促进异种。

  样地同,项研究表明最近的另一,) 是头颈癌中高度表达的铁硫蛋白家族的一个成员CDGSH含铁硫结构域蛋白 2 (CISD2,华体汇体育官网-首页外抵抗铁死亡的能力可增强癌细胞在体, 的水平以降低游离铁水平其可能通过调节 ISC。外此,胞外基质中分离出来时当乳腺癌细胞被从细,minin 2的表达它们可以上调pro,铁蛋白的囊泡促进形成含有,输出细胞将铁运,体外逃避铁死亡从而使自己在。的一些例子中在上面讨论,强肿瘤生长或体内转移仍有待确定癌细胞逃避铁死亡是否有助于增。

  数都集中在 SLC7A11目前对这些机制的研究大多,症类型中高度表达它在多种人类癌。相关蛋白 1 (KEAP1) 和 ARF (p14) 的失活肿瘤抑制因子如 p53、BAP1、Kelch 样 ECH ,AS 的激活或致癌 KR,C7A11 表达可以上调 SL,2 相关因子2 (NRF2) 的 这种调控可能是独立或依赖于核因子E,死亡并促进肿瘤生长结果使肿瘤逃避铁。的主要调节因子作为抗氧化防御,GSH 介导的铁死亡防御的许多基因的转录转录因子 NRF2 控制参与 GPX4-,C7A11包括 SL,胞逃避铁死亡从而促进癌细。此因,多人类癌症类型中上调NRF2 信号在许。的是有趣,项研究表明最近的一,疗会导致乳腺癌细胞中 GPX4 水平的下调用 27-羟基胆固醇 (27-HC) 治, 具有抗性的乳腺癌细胞中消失了并且这种效应在对 27-HC,细胞有着对铁死亡更强的抵抗力和体内转移能力这可能说明了这种 27-HC抗性的乳腺癌。

  他的机制来防御铁死亡肿瘤似乎也利用了其。如例,表达(包括乳腺癌、肺癌和肝癌)GCH1 在多种癌症类型中过,平的铁死亡抗性有关这种高表达与体外水。QH2 的重要来源甲羟戊酸途径是Co,死亡防御中起着作用而CoQH2在铁。) 是甲羟戊酸途径中的关键酶角鲨烯单加氧酶 (SQLE,大细胞淋巴瘤细胞中在ALK+ 间变性,胞变成胆固醇营养缺陷型)并导致上游代谢物角鲨烯的积累SQLE的表达缺失会阻止胆固醇合成(从而使这类癌细。亲脂性抗氧化剂角鲨烯是一种,癌细胞逃避铁死亡可在体内水平保护。瘤在氧化应激条件下的生长提供了独特的优势这种机制为 ALK+ 间变性大细胞淋巴。

  胞中的细胞代谢网络致癌突变重编程癌细,能量不断增加的需求以满足它们对营养和;细胞显露出新的代谢特点这种重编程通常会使癌,容易受到铁死亡的影响使其中一些细胞特别。节中在本,种铁死亡的弱点的概念我们提出癌细胞中三,铁死亡防御不平衡(图 2)即由代谢重编程、基因突变和。

  究表明几项研,细胞出人意料地对铁死亡十分敏感处于特定细胞状态的难以治愈型癌。如例,常规疗法诱导的细胞凋亡有抵抗力处于间充质状态的癌细胞通常对,依赖于GPX4这种抵抗力强烈,) 驱动因子和脂肪生成因子)的高表达有关并与ZEB1(一种上皮间质转化 (EMT。代谢中的核心调节作用得益于ZEB1在脂质,状态的癌细胞中增强(图 2a)PUFA-PL的合成在间充质。癌细胞依赖于GPX4的水平来消除脂质过氧化这些癌细胞中增加的 PUFA-PL 水平使;因此也,受到铁死亡的影响这些细胞非常容易。

  似的相,调的盘状蛋白结构域受体 2 (DDR2) 表达某些具有间充质特征的复发性乳腺癌细胞表现出上,相关的转录因子驱动的这可能是由 EMT ;铁死亡的敏感性(其在铁死亡中的作用将在下文进一步讨论)增加的 DDR2 通过 Hippo 通路增加癌细胞对。样同, 合成的关键酶参与 PUFA,L5) 和脂肪酸去饱和酶 1 (FADS1)例如超长链脂肪酸蛋白 5的延伸 (ELOV,细胞中选择性过表达被发现在间充质胃癌,感(图 2a)使其对铁死亡敏。

  充质型耐药癌细胞类似与GPX4依赖的间,胞也对铁死亡高度敏感具有持久耐药性的癌细,也表现出间充质特征这可能是因为它们。的是有趣,明质酸盐依赖性铁内吞作用CD44 是一种在介导透,高度表达的跨膜糖蛋白并在间充质型癌细胞中,进间充质型癌细胞对铁死亡的敏感性它可能通过增加细胞内铁的水平来促。外此,亚群也表现出对铁死亡的敏感性去分化型黑色素瘤治疗抵抗细胞,低水平的 GSH导致的(图 2a)这可能是由于多不饱和脂肪酸的积累和。之总,例如与 EMT 相关的 PUFA-PL 增加)对癌症疗法有抗性的癌细胞由于其代谢状态的改变(,亡诱导的敏感性产生了对铁死。

  的独特代谢特征由于一些其他,患铁死亡(图 2a)某些癌症类型也天然易。节所述如前一,ePL 为脂质过氧化提供了额外底物在过氧化物酶体中合成的 PUFA-。 细胞表现出高PUFA-ePL丰度透明细胞 RCC (ccRCC),油 - 磷酸合酶 (AGPS可能是由于它们高表达烷基甘;PL 合成的关键酶)参与 PUFA-e,死亡敏感使其对铁。(SCLC) 中在小细胞肺癌 ,内分泌 SCLC 细胞对铁死亡更敏感非神经内分泌 SCLC 细胞比神经,达 ePL 合成酶使其具有高PUFA-ePLs丰度至少部分的原因是非神经内分泌 SCLC 细胞过表。

  后最,癌细胞对铁死亡敏感研究发现三阴性乳腺。它们的几种代谢特征这种易感性归因于,定铁池和减弱的 GPX4-GSH 防御系统 包括它们丰富的多不饱和脂肪酸水平、扩大的不稳。为治疗这类难以治愈型疾病提供新的治疗机会在上述癌症类型中发现的铁死亡敏感性可能。

  常会增强铁死亡抗性抑癌因子的失活通。而然,情况下在某些,导致癌细胞对铁死亡敏感抑癌基因突变可能会意外。ippo 信号轴是此类意外敏感性的一个典型例子E-钙粘蛋白-神经纤维蛋白 2 (NF2)-H。制因子(例如与其他肿瘤抑,、KEAP1 和 ARF)不同促进铁死亡的 p53、BAP1,抑制铁死亡这条信号轴。依赖性方式激活肿瘤抑制信号通路Hippo的传导E-钙粘蛋白介导的细胞间相互作用以 NF2 ,PDZ 结合基序 (TAZ) 的转录共激活因子的转录活性并进一步地抑制 Yes 相关蛋白 (YAP) 或具有 ,死亡促进因子的基因并下调几种表达铁,的肿瘤抑制功能不一致)(图 2b)从而抑制铁死亡(这显然与 NF2 。

  此因,分的失活都会增加 YAP 或 TAZ 的表达和/或活性E-cadherin-NF2-Hippo 通路中任何成,NF2 突变间皮瘤)特别容易受到 FINs的影响从而使在该通路中存在突变的癌细胞或肿瘤(例如 。是另一个这样的例子VHL肿瘤抑制因子。ccRCC 中丢失 VHL 在大多数 。意的是值得注,RCC 细胞对铁死亡敏感缺乏 VHL 的 cc,的恢复使它们对铁死亡不敏感而野生型 细胞中VHL 。种独特铁死亡弱点可能与多种机制有关VHL 缺陷型 ccRCCs的这,氧诱导因子 (HIF) 变得稳定其中最主要是 VHL 缺失使低,LPDA) 的表达来促进 PUFA 合成(图 2b)然后HIF的稳定通过诱导低氧诱导型脂滴相关蛋白(HI。

  使癌细胞对铁死亡敏感癌基因的激活也可以。突变的非小细胞肺癌细胞高度依赖胱氨酸具有表皮生长因子受体 (EGFR) ,氨酸缺失诱导的铁死亡敏感(图 2b)并且对由 SLC7A11 抑制或胱。的是有趣,促进 EGFR 突变癌细胞存活 胱氨酸通过非依赖于GSH的机制,研究数据一致这与最近的,机制促进 GPX4 蛋白合成并抑制铁死亡表明部分(半)胱氨酸通过非依赖于GSH的。

  例子说明另一个,出致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 水平升高异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变的癌细胞表现,X4 蛋白水平这会降低 GP,亡敏感(图 2b)使这些癌细胞对铁死。来说总的,活似乎可以抑制或促进铁死亡癌基因的激活和抑癌因子的失,于具体情况当然这取决。致对铁死亡的敏感性促进铁死亡可能会导,癌细胞潜在的治疗靶点从而赋予相应类型的。

  4 依赖型和 GPX4 非依赖型铁死亡防御系统可大致分为 GPX,细胞高度依赖于另一类型的铁死亡防御系统一种防御类型的低表达或部分失活会使癌,型都完整的正常细胞可能不受这种单一类型抑制的影响)(图 2c)因此对由另一种防御类型失活引起的铁死亡高度敏感(而两种防御类。治疗策略类似于合成致死策略针对不平衡的铁死亡防御的,如例,)的抑制剂来治疗 BRCA1 缺陷型癌症使用聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP,条平行的 DNA 修复途径这种疗法基于细胞依赖于两,PARP一种需要, BRCA1另一种需要。

   或 GCH1 低表达的癌细胞系分析表明 FSP1、DHODH,受到 GPX4 抑制剂的影响(事实上通常比相应基因高表达的癌细胞系更容易,疗的影响中最具相关性的基因)FSP1 被确定为在对这种治,上述说法支持了。外此,野生型对照相比与 FSP1 ,的异种移植肿瘤中更有效地减少了肿瘤生长GPX4 基因缺失在 FSP1 敲除,减少归因于铁死亡而这种肿瘤生长的。体内研究(参见展望部分的进一步讨论)由于目前的 GPX4 抑制剂不适合,X4抑制剂的肿瘤治疗仍有待确定这一观察结果是否能适用于GP。

  反相,SP1 或 DHODH 来防御铁死亡GPX4 低表达的癌细胞更依赖 F,死亡敏感性比 GPX4 高表达的癌细胞更高因此对 FSP1 或 DHODH 失活的铁。发现研究,X4高表达相比于GP,表达的移植瘤模型中抑制肿瘤生长DHODH 抑制剂在GPX4低。样同,漫性大 B 细胞淋巴瘤细胞更易被富马酸二甲酯(一种获准用于银屑病治疗的化合物GPX4 的低表达(与 ALOX5 的高表达一致)使生发中心 B 细胞样弥,化消耗 GSH)诱导铁死亡通过直接 GSH 琥珀酰。研究结果表明这些最近的,达水平是否能作为选择患者的生物标志物可以探索参与铁死亡防御过程的基因表,针对性的选择FIN进行治疗以对不同类型的铁死亡防御。

  究还表明最近的研,(TME)肿瘤微环境,免疫细胞特别是其,是否发生铁死亡也可以决定肿瘤。者 CD8+ 细胞毒性 T 细胞TME 中抗肿瘤免疫的主要执行,-γ(IFNγ)先是分泌干扰素,表达并抑制癌细胞中胱氨酸的摄取随后通过下调 SLC7A11 ,程度并诱导铁死亡(图 3)从而增强肿瘤中的脂质过氧化。

  的是有趣,细胞中的SLC7A11 介导胱氨酸转运IFNγ 也被证明可以抑制发生在巨噬,中调节 SLC7A11 的表达和/或活性这表明 IFNγ 可以在癌症和非癌症环境。外此,和(半)胱氨酸酶协同促进肿瘤铁死亡免疫检查点抑制剂 (ICIs) ,介导的抗肿瘤免疫反应并共同增强 T 细胞,导抗肿瘤活性的一种重要方式这表明铁死亡是T 细胞介, ICI 联合使用是一种潜在的癌症治疗策略并且阻断 SLC7A11 介导的胱氨酸与。

  意的是值得注,释放多种免疫刺激信号铁死亡的癌细胞可以,、钙网蛋白、ATP和磷脂酰乙醇胺如高迁移率族框1(HMGB1),突状细胞成熟它们促进树,铁死亡癌细胞的效率增加巨噬细胞吞噬,细胞浸润到肿瘤中(图 3)并进一步增强CD8+ T 。来说具体,疫刺激信号通过释放免,以促进树突状细胞的表型成熟并引发类似疫苗接种的效应来激活抗肿瘤免疫早期铁死亡细胞(在用 GPX4 抑制剂处理 1 或 3 小时后)可。一种具有免疫原性的细胞死亡方式这些证据支持铁死亡可能可以是。

  可以增强抗肿瘤免疫力(图 3)诱导一些免疫抑制细胞铁死亡也。CD4+ T 细胞的一种免疫抑制亚型调节性 T (Treg) 细胞是 ,对肿瘤的免疫监视可阻碍免疫系统。亡具有相对抗性这类细胞对铁死,胞GPX4过度活化所导致的这可能是由于Treg 细。应地相,失会有助于其诱导铁死亡Treg中的GPX4缺,抗肿瘤免疫从而有助于。似地类,MDSCs) 表现出对铁死亡的抵抗力具有免疫抑制功能的髓源性抑制细胞 (, p53-血红素加氧酶 1 (HMOX1) 轴的抑制所驱动的这是由 N-酰基鞘氨醇酰胺水解酶 2 (ASAH2) 介导的。此因,浸润性细胞毒性 CD8+ T 细胞的活化并促进肿瘤抑制靶向 ASAH2 诱导 MDSC 中的铁死亡会增加肿瘤。

  外此,要表现出 M2型以抑制抗肿瘤免疫肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 主。意的是值得注, 更容易受到 GPX4 抑制诱导的铁死亡行使免疫抑制功能的M2型TAM 比 M1,) 表达和一氧化氮 (NO•) 生成(NO• 可以解毒脂质过氧化物)因为它们相比促进肿瘤免疫的TAMs缺乏诱导型一氧化氮合酶 (iNOS。此因, 是克服免疫抑制性 TME 和增强癌症免疫治疗效果的潜在策略在 M2 样 TAM 中诱导铁死亡而不影响 M1 样 TAM。

  而然,证据也表明新出现的,方面具有促肿瘤作用铁死亡在肿瘤免疫。T 细胞在 T 细胞活化后会迅速地在细胞膜上积累脂质过氧化物源自 T 细胞特异性 敲除Gpx4小鼠的 Gpx4 缺陷型,铁死亡并发生。外此,细胞中检测到大量脂质过氧化物在肿瘤来源的 CD8+ T ,中未检测到但在淋巴结, CD8+ T 细胞的代谢弱点这表明铁死亡可能是肿瘤特异性。情况下在这种,瘤免疫并促进肿瘤生长铁死亡可能会抑制抗肿。持这一观点有研究支,润性CD8+ T 细胞摄取脂肪酸CD36介导TME 中的肿瘤浸, T 细胞中的脂质过氧化和铁死亡CD36的表达上调诱导 CD8+,抗肿瘤免疫从而损伤。T 细胞中的铁死亡可有效恢复其抗肿瘤活性CD36 的基因敲除或抑制 CD8+ , T 细胞仍经历铁死亡并且抗肿瘤活性受损而用 GPX4 抑制剂处理的 CD8+。外此,抗肿瘤免疫的 CD4+ T 细胞亚群T 滤泡辅助 (TFH) 细胞是支持,高度敏感对铁死亡,和功能是必需的(图 3)GPX4 表达对其生存。

  而然,意的是应该注,酸缺乏不会降低 T 细胞的活力或抗肿瘤作用小鼠中的 Slc7a11 敲除或体内胱氨,和使用ICIs 协同增强抗肿瘤免疫的策略这可以进一步支持通过靶向 SLC7A11。T 细胞功能的不同影响的潜在机制仍然难以捉摸GPX4 缺失与 SLC7A11 缺失对 ,的低表达(并且这可能是非必须的)有关 可能与 SLC7A11 在 T 细胞中。

  年来近,巨大的治疗潜力由于FINs,起了相当大的兴趣它在癌症研究中引。外此,诱导铁死亡或增强 FINs 的活性已经开发了多种纳米材料来从局部水平。多的证据表明并且越来越,疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗)的肿瘤抑制作用铁死亡至少部分参与了几种常规癌症疗法(包括放,法诱导肿瘤铁死亡的功效来增强疗效并且 FIN 可以通过增强这些疗。文所述如下,征癌症的一种有前途的治疗策略(表 1)用 FIN 诱导铁死亡可能是消除特定特。

  节所述如前一,些癌症类型的弱点铁死亡代表了某,脆弱点为癌症治疗提供了机会通过诱导铁死亡来针对这些。意的是值得注,体外在,乎比其相应的正常上皮细胞对铁死亡更敏感几种类型的癌细胞(如肺癌和乳腺癌)似。亡治疗肿瘤存在着治疗空间这些数据强调了靶向铁死,择性地诱导铁死亡可以在肿瘤中选,正常组织同时保留。

  所述如前,了癌细胞对铁死亡的抵抗力不同的铁死亡逃避机制赋予。亡逃避的机制破坏驱动铁死,细胞或肿瘤对铁死亡敏感可以重新使抗铁死亡的癌。基因介导的铁死亡抗性某些具有致癌活性的,白质产物的表达或活性来克服可以通过抑制基因本身的蛋。如例,酸水解酶 (SAHH) 的活性来消耗 DJ1通过破坏转硫途径中 S-a 去糖基同型半胱氨,A11 的 FIN 重新敏感使异种移植肿瘤对抑制SLC7。癌细胞中在一些,氨酸方面具有组成性活性转硫途径在重新合成半胱,些癌细胞中而在另一,通过胱氨酸饥饿诱导转硫酶的表达可以。

  此因,介导的胱氨酸摄取来产生细胞内的半胱氨酸虽然癌细胞主要依靠 SLC7A11 ,充细胞内的半胱氨酸库但转硫途径仍然可以扩,酸饥饿诱导的铁死亡并保护它们免受胱氨。此因,硫途径的酶靶向参与转,CBS) 和甘氨酸 N-甲基转移酶 (GNMT)例如 DJ1-SAHH 轴、胱硫醚 β-合酶 (,A11 的 FIN 的敏感性可以增强肿瘤对抑制 SLC7。例子说明另一个,制丙酮酸脱氢酶激酶 4 (PDK4) 通过加速丙酮酸氧化和刺激脂肪酸合成来抑,C7A11 的 FIN 重新敏感可以使异种移植肿瘤对抑制 SL。

  可以通过其下游的效应子介导癌基因诱导的铁死亡抗性也,可逆转铁死亡抗性通过靶向效应子也。如例, 1 (mTORC1) 促进铁死亡抗性PI3K 主要通过 mTOR 复合物,且 并,LC7A11 的FIN的联用mTORC1 抑制剂与抑制S,的异种移植肿瘤中发挥了有效的肿瘤抑制作用在 PIK3CA 突变或 PTEN 突变。变肿瘤(包括来自基因工程小鼠模型的肿瘤)消耗半胱氨酸显示出惊人的功效SLC7A11 抑制剂或(半)胱氨酸蛋白酶抑制剂对诱导KRAS 突,抗性(通过增强细胞内的半胱氨酸和GSH水平)从而有效地削弱了 KRAS突变所产生的铁死亡。而言总体,癌途径是癌症治疗的重要策略靶向赋予铁死亡抗性的关键致。

  来越认识到研究人员越,疗手段可以诱导铁死亡各种形式的传统癌症治。此因,疗法(例如增强这些,可以进一步增强它们的治疗效果使用 FIN)诱导的铁死亡。种平行机制诱导铁死亡放疗(RT)通过多。对RT 为了应, SLC7A11 或 GPX4 表达)癌细胞会进化出各种适应性反应(例如上调, 诱导的铁死亡以拮抗 RT。此因,IN 与 RT 结合可以通过增强铁死亡敏感性靶向 SLC7A11 或 GPX4 的 F,植对肿瘤放射增敏使癌细胞或异种移。样同,ne) 可诱导 GPX4 的表达及其活性化疗药物吉西他滨 (gemcitabi。可以抵消这种作用抑制GPX4 ,异种移植肿瘤对吉西他滨的敏感性并通过诱导铁死亡来增加癌细胞和。样同,星 (doxorubicin) )、免疫治疗(例如 ICI)以及与 RT联合使用的免疫治疗敏感靶向 SLC7A11 的 FIN 可使癌细胞对化疗(例如顺铂 (cisplatin) 和多柔比。

  意的是值得注,得性治疗抗性的癌症类型对于某些具有内在或获,以恢复其对常规治疗的敏感性用 FIN 诱导铁死亡可。SLC7A11 和其他抗铁死亡机制逃避RT 诱导的铁死亡肿瘤抑制因子 TP53 或 KEAP1 突变通过上调 ,放射治疗抗性导致内在的。时同, SLC7A11 上调和对铁死亡的抵抗具有获得性放射治疗抗性的癌细胞也表现出。此因,些癌细胞和异种移植肿瘤对放射治疗的敏感性由FIN 重新激活铁死亡敏感性可以恢复这。样同,服某些癌症的化疗耐受可以使用FIN来克。报道据,头颈部鳞状细胞癌细胞和相应异种移植肿瘤中的顺铂耐药性通过添加靶向 SLC7A11 的 FIN 可以消除。外此,癌细胞对多西他赛 (docetaxel) 的耐药性抑制 SLC7A11 的 FIN 在体外逆转了卵巢。

  论的案例中在上面讨,相结合以克服治疗抵抗FIN 与常规疗法。样同,以与常规疗法相结合特异性抑制剂也可,的诱导和逆转治疗抗性以促进肿瘤中铁死亡。PD1 或抗 PDL1 治疗具有抗性具有高 TYRO3 表达的肿瘤对抗 ,激酶抑制剂索拉非尼 (sorafenib) 产生抗性而金属硫蛋白 1G (MT1G) 的诱导使癌细胞对多。发现最近,部分是由铁死亡进程阻滞导致的由这些蛋白质诱导的治疗抗性,过抗 PD1 可以在体内通,TYRO3 抑制剂的组合或抗 PDL1 治疗与 ,1G 抑制剂的组合或索拉非尼与 MT,型以克服其治疗抗性来恢复铁死亡的敏感。

  之总,他靶向治疗的抗性与铁死亡抗性有关癌症对放疗、化疗、免疫治疗和其,其他抑制剂恢复铁死亡敏感性来逆转这种表型可以通过使用 FIN 或。意的是值得注,NsFI,1 的 I 类 FINs 尤其是抑制 SLC7A1,常细胞造成相对有限的毒性作用与常规治疗的组合似乎仅对正,显示出良好的耐受性 并且在临床前模型中,联合治疗策略的临床应用价值进一步支持了诱导铁死亡的。几项临床试验目前正在进行,独或与常规疗法联合在癌症患者中的疗效和安全性(例如以测试 FIN 或具有铁死亡诱导活性的抗癌药物单,NCT02559778、NCT03247088)NCT04205357、NCT04092647、。

  代谢调节的细胞死亡形式铁死亡是一种受到细胞。径被广泛的重编程癌细胞中的代谢途,物能量和生物合成需求以满足它们增加的生,们快速增殖并支持它。会引起独特的代谢特征这种代谢重编程通常,铁的过载和不平衡的铁死亡防御系统例如 PUFA-PLs 的富集、,对铁死亡的可靶向弱点这可以使癌细胞产生针,靶点提供了令人兴奋的机会并为发现癌症中的新治疗。

  外此,得性铁死亡抗性的肿瘤对于表现出内在或获,恢复其对铁死亡的敏感性针对潜在的抗性机制可以。肿瘤铁死亡的常规疗法相结合通过将 FIN 与可以诱导,提高治疗效果可以进一步;的是重要,显示出良好的协同作用和耐受性这种联合疗法在临床前模型中。而然,常组织中的潜在毒性作用为了评估 FIN 在正,剂量和给药的时间安排并确定患者的最佳药物,分析仍然是必不可少的彻底的组织学和药理学。死亡诱导策略的全部潜力为了在癌症治疗中发挥铁,一些问题有待解决未来的研究中还有。

  死亡最强大的防御机制GPX4 构成了铁,性肿瘤对铁死亡十分敏感并且几种类型的治疗抵抗,向癌症中铁死亡易感性中的重要性突出了 GPX4 抑制剂在靶。JKE-1674)比 RSL3 和 ML162 更具选择性 GPX4 共价抑制剂 ML210 及其最近设计的衍生物(如 ;而然,表现出较差(或不清楚)的药理特性其中的大多数抑制剂在动物模型中,临床转化潜力限制了它们的。和选择性的 GPX4靶向药物开发和优化具有改进药代动力学,GPX4 抑制剂的主要挑战仍然是在癌症治疗中应用 。

  方面在这,X4抑制活性的体内抗癌制剂目前可用的几种具有 GP,A 和 altretamine例如 withaferin ,题提供一些替代方案可能会为解决这个问。外此, 是小鼠的必需基因考虑到 Gpx4,会在正常组织中引起广泛的毒性和患者无法忍受的副作用GPX4 的药理学抑制是否可以选择性地杀死肿瘤且不,待确定还有。

  癌细胞除了,他几种细胞类型TME 中的其,肿瘤免疫的免疫细胞包括促进或抑制抗,铁死亡敏感也可能对。此因,抑制细胞的铁死亡易感性仍然是一个关键的挑战如何平衡地利用癌细胞、抗肿瘤免疫细胞和免疫。这个问题为了解决,铁死亡的敏感性差异的机制非常重要全面了解癌细胞和各种免疫细胞对。外此,对铁死亡诱导反应的预测性生物标志物仍然迫切需要开发能够准确预测肿瘤,和活检标本中检测的生物标志物尤其是那些可以直接在患者体液。同类型的铁死亡靶向疗法至关重要这些工具对于针对不同患者使用不。

  为靶向癌症中的铁死亡提供关键见解对铁死亡机制的更深入了解将继续。所述如上,于线粒体内并抑制线粒体的脂质过氧化细胞质型 GPX4 是否可以定位,待阐明仍有。御的区室化模型还表明最近提出的铁死亡防,额外的铁死亡防御系统其他细胞器中可能存在。脂质过氧化是否为铁死亡发生的最后一步铁死亡研究的另一个关键问题是质膜上的,骤来触发质膜破裂和铁死亡是否还有其他未知的下游步。处理的 GPX4 敲除细胞中观察到用 DHODH 抑制剂,过氧化物)不能抑制线粒体脂质过氧化诱导的铁死亡细胞溶质 GPX4(可以解毒积聚在质膜上的脂质,存在额外的铁死亡执行机制这表明质膜脂质过氧化下游。助于确定癌症治疗的新靶点了解这些基本问题可能有。

  后最, 或 POR)通过为脂质过氧化组成性供应 PUFA-PL 或 ROS一般认为参与 PUFA-PL 合成和过氧化的蛋白质(如 ACSL4,亡机制的细胞死亡发挥主动作用的刽子手蛋白相比在铁死亡执行中发挥被动作用(与参与其他细胞死,L 和 gasdermin D例如 caspase、MLK,导的细胞死亡中发挥积极作用这些蛋白在响应生理因素诱,应地相,游信号的严格控制)他们的激活受到上。近一项研究的挑战这一观点受到最,究表明该研,Cβ 异构体 II (PKCβII)最初的铁死亡应激信号会激活蛋白激酶 , 介导的 PUFA-PL 合成和随后的铁死亡然后磷酸化 ACSL4 并促进 ACSL4,环以放大铁死亡信号从而形成正反馈循。通过抑制肿瘤铁死亡来抑制免疫治疗的功效PKCβII-ACSL4 信号轴的衰减。

  来的研究提供思路这项研究将为未,调节机制及其与癌症治疗的相关性去了解铁死亡执行中涉及的其他。设想我们,些令人兴奋的新发现未来几年将会有一,制的机械理解转化为有效的癌症疗法将把我们对这种有趣的细胞死亡机。

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